Почему некоторые лекарства от рака имеют неожиданные побочные эффекты

Исследователи выявили одну причину, по которой определенные противораковые соединения могут вызывать неожиданные побочные эффекты, что может помочь понять, почему некоторые лекарства более перспективны, чем другие, и предоставить новый инструмент, который можно использовать для идентификации этих лекарств и других возможных кандидатов.

Одним из наиболее важных и энергозатратных клеточных процессов является биогенез рибосом, формирование клеточных машин, производящих все белки.

Для раковых клеток этот процесс имеет первостепенное значение, сообщаетНовости Медицинские.

Недавнее исследование, опубликованное в Интернете вэлектронная жизнь- изИнститут медицинских исследований Стоуэрса– проверили более 1000 существующих противораковых препаратов, чтобы оценить, как они влияют на структуру и функцию ядрышка, повсеместно распространенной клеточной органеллы, в которой производятся рибосомы.

«Для функционирования все клетки должны вырабатывать белки, поэтому им приходится вырабатывать рибосомы, которые сами по себе являются белковыми комплексами. В раковых клетках производство рибосом должно быть усиленным, чтобы компенсировать высокие темпы пролиферации, требующие еще большего количества белков», — сказала Тамара Потапова, доктор философии, ведущий автор и специалист по исследованиям в лаборатории исследователя Дженнифер Гертон, доктора философии.

Ядрышко — это особая часть клеточного ядра, в которой находится рибосомальная ДНК и где в основном происходит производство рибосомальной РНК и сборка рибосом.

Ядрышки могут сильно различаться по внешнему виду, служа наглядными индикаторами общего состояния этого процесса. Таким образом, команда нашла способ извлечь выгоду из этого варианта и задалась вопросом, как химиотерапевтические препараты влияют на ядрышко, вызывая ядрышковый стресс.

«В этом исследовании мы не только оценили, как противораковые препараты изменяют внешний вид ядрышек, но также определили категории лекарств, которые вызывают различную форму ядрышек», — сказал Гертон. «Это позволило нам создать систему классификации ядрышек на основе их внешнего вида – и этот ресурс могут использовать другие исследователи».

Поскольку отличительной чертой рака является неконтролируемое распространение, большинство существующих химиотерапевтических препаратов предназначены для замедления этого процесса. «Логика заключалась в том, чтобы выяснить, влияют ли эти препараты, намеренно или непреднамеренно, на биогенез рибосом и в какой степени», — сказала Потапова.

«Удар по биогенезу рибосом может оказаться обоюдоострым мечом – он ухудшит жизнеспособность раковых клеток, одновременно изменяя выработку белка в нормальных клетках».

Различные лекарства оказывают влияние на разные пути, участвующие в росте рака. Те, которые влияют на выработку рибосом, могут вызывать различные состояния ядрышкового стресса, которые проявляются в легко видимых морфологических изменениях. Однако ядрышковый стресс может быть трудно измерить.

«Это была одна из проблем, мешающих этой сфере», — сказала Потапова. «Клетки могут иметь разное количество ядрышек разного размера и формы, поэтому было сложно найти единственный параметр, который мог бы полностью описать «нормальное» ядрышко.

«Разработка этого инструмента, который мы назвали «оценкой ядрышковой нормальности», позволила нам точно измерить ядрышковый стресс, и его можно использовать в других лабораториях для измерения ядрышкового стресса в их экспериментальных моделях».

Благодаря всестороннему скринингу противораковых соединений на ядрышковый стресс команда определила один класс ферментов, в частности, циклин-зависимые киназы, ингибирование которых почти полностью разрушает ядрышко.

Многие из этих ингибиторов не прошли клинических испытаний, а их вредное воздействие на ядрышко ранее не было полностью оценено.

Лекарства часто терпят неудачу в клинических испытаниях из-за чрезмерной и непреднамеренной токсичности, которая может быть вызвана их нецелевым действием. Это означает, что молекула, предназначенная для воздействия на один путь, может также влиять на другой путь или ингибировать фермент, необходимый для клеточной функции. В этом исследовании команда обнаружила влияние на целую органеллу.

Детали исследования

Различные состояния ядрышкового стресса, вызванные противораковыми препаратами