Сент-Джуд показывает, что белок, устойчивый к раку, может получить свой пирог и съесть его тоже

Ученые Детской исследовательской больницы Св. Иуды разгадывают механизмы, лежащие в основе главного виновника резистентности к химиотерапии.

Мемфис, Теннесси, 18 августа 2023 г.

Автор-корреспондент Джон Шуец, доктор философии кафедры фармации и фармацевтических наук Сент-Джуда.

Большинство новых случаев рака лечатся с помощью химиотерапии, но люди естественным образом экспрессируют белки, которые без разбора выводят химиотерапевтические препараты из многих клеток, включая опухолевые, что снижает эффективность лечения. Новое исследование, проведенное в Сент-Джуде совместно с австралийскими и английскими коллегами, дает ответ на вопрос, как один из этих белков клеточной очистки, ABCG2, удаляет из клетки многие виды химиотерапевтических препаратов и как это предотвратить, что может улучшить будущие методы лечения рака. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Nature Communications.

Химиотерапия включает курс одного или нескольких препаратов, которые обычно имеют форму небольших молекул. Однако наш организм использует семейство белков, называемых АТФ-связывающими кассетами (ABC), которые действуют как клеточные очистители, ответственные за сбор и транспортировку избыточных химических веществ из клетки. Хотя их цель благородна, они часто вызывают серьезные проблемы при химиотерапии — ABC, особенно белок ABCG2, слишком хорошо справляются с очисткой клетки и удалением введенных лекарств, часто до того, как они смогут повлиять на опухоль.

«ABCG2 играет роль в выведении токсинов и защите здоровых стволовых клеток от химиотерапии и токсичных химиотерапевтических агентов», — сказал Джон Шуец, доктор философии, факультет фармации и фармацевтических наук Сент-Джуда. «Несколько лет назад мы показали, что уровни ABCG2 были довольно высокими при некоторых подтипах медуллобластомы, что влияло на то, какое количество препарата могло попасть внутрь, чтобы убить раковые клетки», — сказал Шютц. «В этом исследовании мы выяснили, почему белок способен уничтожать такой широкий спектр химиопрепаратов, что теперь может служить основой для усилий по улучшению стратегий борьбы с раком».

Проблема в том, что ABCG2 превосходно справляется со своей задачей. Это может иметь катастрофические последствия для терапевтических усилий. Независимо от того, как сконструировано лекарство, у ABCG2 есть инструменты для его удаления из клетки. Поэтому Шютц и его коллеги используют вопросительный подход, чтобы ответить на вопрос, как ABCG2 удаляет химиотерапевтические препараты из клеток, исследуя сайт связывания субстрата в поисках его инструментов.

«Мы были полностью озадачены распущенностью ABCG2, пока не провели эти исследования», — сказал Шютц. «Мы обнаружили, что в отличие от некоторых членов его генетического семейства, которые имеют очень гидрофобный связывающий карман, карман ABCG2 усеян как гидрофильными, так и гидрофобными остатками».

ABC обычно отвечают за удаление гидрофобных (нетерпящих воду) молекул, таких как липиды. Другие транспортеры заботятся о гидрофильных (любящих воду) молекулах. ABCG2 уникален, поскольку он участвует в удалении обоих, что делает его способным удалять из клеток многие типы противораковых препаратов и ограничивать терапевтическую эффективность. По сути, у него больше инструментов для удаления, чем у членов его семейства.

Исследователи задались целью найти точные остатки, дающие ABCG2 способность связывать и удалять гидрофильные молекулы. В месте связывания субстрата ABCG2 выделяются две аминокислоты — треонин и аспарагин. Отличительной особенностью этих аминокислот является то, что они полярны и, следовательно, гидрофильны. Чтобы проверить, действительно ли эти два остатка являются виновниками распущенности ABCG2, исследователи одну за другой превратили каждую аминокислоту в сайте связывания субстрата в безликий аланин и наблюдали, как каждая мутация влияет на транспорт небольших молекул в клетки.

Исследователи ожидали обнаружить постепенное снижение способности ABCG2 удалять все молекулы-мишени из клетки. Вместо этого они обнаружили, что, хотя большинство мутаций действительно приводило к умеренному снижению способности связывать субстраты и транспортировать их через мембрану, тем самым удаляя их из клетки, некоторые возможности фактически увеличивались. Для гидрофобных молекул ABCG2 с аланином вместо аспарагина лучше транспортировал эти соединения — в два раза лучше. При этом его способность транспортировать гидрофильные соединения была почти полностью утрачена.