Переработка внутри клеток: ключ к выживанию против лекарств от рака

Исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) определяют, как кардиомиоциты защищают себя от противораковых препаратов

Токио, Япония – Клетка содержит множество специализированных субъединиц, называемых органеллами, которые выполняют важные задачи, такие как выработка энергии, синтез белка и отток кальция. Но что произойдет, если с одной из органелл что-то пойдет не так?

В исследовании, недавно опубликованном в Журнале Американского колледжа кардиологии: Кардиоонкология, исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) обнаружили, как органелла «поедает себя» на благо всей клетки, когда она повреждена химиотерапевтическими препаратами.

Этот акт целенаправленной деградации называется аутофагией и служит для удаления дефектных клеточных компонентов. Аутофагия запускается клеточным стрессом и повреждением вредных молекул; Затем аварийные сигналы запускают регенерацию структурных единиц, поддерживая баланс и функции в организме человека.

Одним из потенциальных источников такого ущерба являются противораковые препараты, такие как антрациклины. Эти препараты назначают при различных типах рака, но они связаны с повышенным риском серьезной кардиотоксичности. Доксорубицин (Докс), препарат антрациклина, может вызывать окислительный стресс в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) клеток, важной органелле, которая, помимо прочего, контролирует синтез белка и отток кальция в кардиомиоцитах. Тяжелые нарушения ЭР в кардиомиоцитах могут в конечном итоге привести к сердечной дисфункции. ЭР — это органелла, которую исследователи наблюдали в процессе аутофагии во время стресса, вызванного лекарствами.

«Селективная аутофагия эндоплазматического ретикулума (ER-фагия) может быть полезным защитным механизмом против кардиотоксичности, вызванной лекарствами», — объясняет первый автор Шун Накагама. «Однако исследований, показывающих наличие ER-фагии в кардиомиоцитах, недостаточно. Поэтому мы стремились определить, помогает ли ER-фагия защитить сердце от стресса ER, вызванного лекарствами».

Исследователи разработали новую систему мониторинга ER-фагии в кардиомиоцитах, чтобы визуализировать активацию ER-фагии и идентифицировать белковые регуляторы, которые контролируют селективную аутофагию в присутствии Dox-индуцированного стресса ER. Кроме того, модель на мышах использовалась для определения точного представления кардиозащитной роли ER-фагии у млекопитающих.

«Наши результаты показали, что ЭР-фагия действительно облегчает докс-индуцированную кардиомиопатию», — говорит соавтор Ясухиро Маэдзима. «Мы определили, что Dox-индуцированная ER-фагия активируется за счет взаимодействия двух белковых регуляторов: гена 1 прогрессии клеточного цикла и TANK-связывающей киназы 1. Стресс ER, вызванный Dox, усугублялся без этого белкового взаимодействия, что затем уменьшало количество клеток. выживание.

Поскольку кардиотоксичность, вызванная антрациклином, является распространенным и серьезным явлением у онкологических больных, дальнейшие исследования могут выяснить потенциальную терапевтическую эффективность препаратов, способствующих аутофагии, для облегчения докс-ассоциированных заболеваний сердца.