Исследование усиливает BRAF

Чарльз Бэнкхед, старший редактор MedPage Today, 29 августа 2023 г.

По данным рандомизированного исследования, комбинированное ингибирование BRAF-MEK при распространенной меланоме с мутацией BRAF приводило к значительно лучшей выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с ингибированием BRAF одним агентом.

У пациентов, получавших энкорафениб (Брафтови) плюс биниметиниб (Мектови), медиана ВБП составляла 12,9 месяцев по сравнению с 9,2 и 7,4 месяца в двух когортах, получавших только энкорафениб. Этот результат был добавлен к ранее сообщенным результатам, которые продемонстрировали превосходство комбинации по сравнению с монокомпонентным вемурафенибом (Зелбораф) и численное преимущество по сравнению с монокомпонентным энкорафенибом.

Комбинация лучше переносилась и ассоциировалась с более высокой относительной интенсивностью дозы по сравнению с одним энкорафенибом, сообщили Паоло А. Асьерто, доктор медицинских наук из Национального института опухолей в Неаполе, Италия, и соавторы в Журнале клинической онкологии.

«Вместе с результатами первой части эти данные подтверждают и расширяют доказательства вклада биниметиниба в лечение распространенной неоперабельной меланомы с мутацией BRAF», — заключили авторы. «Эти результаты позволяют предположить, что максимальное ингибирование BRAF в [утвержденной комбинации с более высокими дозами] следует использовать на основе имеющихся данных COLUMBUS».

Соответствующие данные четырех рандомизированных исследований III фазы с участием трех различных комбинаций анти-BRAF-MEK установили «центральную догму оптимизации BRAF-таргетной терапии» для распространенной меланомы с добавлением ингибитора MEK, отметил Райан Дж. Салливан, доктор медицинских наук, Онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне в сопроводительной редакционной статье.

«Однако прошлые и новые данные подтверждают использование передовой иммунотерапии вместо терапии, нацеленной на BRAF, и, таким образом, в настоящее время предпринимаются усилия по оптимизации терапии, нацеленной на BRAF, у пациентов с поздней стадией меланомы», — написал он.

«Часть 2 исследования COLUMBUS подтвердила, что ингибирование MEK имеет решающее значение для эффективности и безопасности ингибирования BRAF у пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией BRAFV600», — добавил он. «Следующие вопросы, на которые предстоит ответить: когда следует использовать BRAF-таргетную терапию? Какое влияние оказывает адъювантная терапия на оптимальные сроки применения BRAF-таргетной терапии? Могут ли триплетные или квадруплетные схемы улучшить эффективность комбинированного ингибирования BRAF/MEK без запретительная токсичность? - их много, и они более сложны».

Асьерто и соавторы сообщили о результатах исследования, запрошенного FDA, для подтверждения специфического вклада биниметиниба в эффективность комбинации по сравнению с монотерапии энкорафенибом, при этом ингибитор MEK во второй части вводился в одинаковой дозировке в обеих группах (300 мг один раз в день). ). Пациенты, принимавшие комбинацию, получали энкорафениб плюс биниметиниб (45 мг два раза в день; COMBO300).

В первой части исследования, где пациенты получали энкорафениб в дозе 450 мг один раз в день плюс биниметиниб в дозе 45 мг два раза в день (COMBO450) или суточную дозу энкорафениба в дозе 300 мг, разница ВБП между комбинацией энкорафениба и монотерапии энкорафенибом не достиг статистической значимости (P=0,051).

Часть 2 была инициирована поправкой к протоколу, пока часть 1 находилась в разработке. Пациенты с ранее не получавшей лечения распространенной неоперабельной меланомой были рандомизированы 3:1 в группу COMBO300 или энкорафениба в дозе 300 мг. Первичной конечной точкой исследования COLUMBUS была ВБП для COMBO450 по сравнению с вемурафенибом. Ключевой вторичной конечной точкой была ВБП для сравнения COMBO300 со всеми пациентами, получавшими только энкорафениб в ходе частей 1 и 2 исследования.

Анализ данных включал 258 пациентов, рандомизированных в группу COMBO300, 194 пациента, рандомизированных в группу монотерапии энкорафенибом в части 1, и 86 пациентов в части 2. Медиана периода наблюдения составила 54,4 месяца для COMBO300, 43,5 месяца для частей 1 и 2 энкорафениба и 57,1 месяца для энкорафениб во время части 2.

Результаты показали, что медиана ВБП составила 12,9 месяцев для COMBO300 по сравнению с 9,2 месяца для частей 1 и 2 энкорафениба. Разница представляла собой снижение на 26% отношения рисков прогрессирования заболевания или смерти (P=0,003). Отдельный анализ группы энкорафениба во второй части показал медиану ВБП 7,4 месяца.