У бактерий, подвергшихся воздействию противовирусных препаратов, развивается перекрест с антибиотиками

Биология связи, том 6, Номер статьи: 837 (2023) Цитировать эту статью

1686 Доступов

27 Альтметрика

Подробности о метриках

Противовирусные препараты используются во всем мире для лечения и профилактики длительных и острых вирусных инфекций. Несмотря на то, что противовирусные препараты также оказывают нецелевое воздействие на рост бактерий, потенциальный вклад противовирусных препаратов в устойчивость к противомикробным препаратам остается неизвестным. Здесь мы исследовали способность различных классов противовирусных препаратов вызывать устойчивость к противомикробным препаратам. Наши результаты устанавливают ранее непризнанную способность противовирусных препаратов широко изменять фенотипические профили антимикробной резистентности как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий Escherichia coli и Bacillus cereus. Бактерии, подвергшиеся воздействию противовирусных препаратов, включая зидовудин, долутегравир и ралтегравир, развили перекрестную устойчивость к широко используемым антибиотикам, включая триметоприм, тетрациклин, кларитромицин, эритромицин и амоксициллин. Полногеномное секвенирование устойчивых к противовирусным препаратам изолятов E. coli выявило многочисленные уникальные мутации одной пары оснований, а также вставки и делеции нескольких пар оснований в генах с известной и предполагаемой ролью в устойчивости к противомикробным препаратам, включая те, которые кодируют насосы оттока нескольких лекарств, транспорт углеводов. и клеточный метаболизм. Наблюдаемые фенотипические изменения в сочетании с генотипическими результатами указывают на то, что бактерии, подвергшиеся воздействию противовирусных препаратов с антибактериальными свойствами in vitro, могут развивать множественные мутации устойчивости, которые придают перекрестную устойчивость к антибиотикам. Наши результаты подчеркивают потенциальный вклад широкомасштабного использования противовирусных препаратов в развитие и распространение устойчивости к противомикробным препаратам у людей и окружающей среды.

Противовирусные препараты используются во всем мире для лечения вирусных заболеваний, от которых страдают миллионы человеческих жизней. Противовирусные препараты ослабляют вирусную инфекцию, подавляя способность вируса к репликации, часто воздействуя на белки или ферменты, используемые вирусом для заражения, размножения или высвобождения новых вирусных частиц из хозяина1. В настоящее время (по состоянию на 2017 год) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрено 90 противовирусных препаратов, включая однокомпонентные и комбинированные противовирусные препараты против вируса гриппа, гепатита B и C, вируса простого герпеса 1 и 2 и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). )2. Во всем мире, по оценкам, 38 миллионов человек инфицированы ВИЧ3. Триста двадцать пять миллионов человек живут с гепатитом В и/или С4, и более 3,7 миллиардов случаев вируса простого герпеса 1 типа наблюдаются только у лиц в возрасте до 50 лет5. По оценкам, во всем мире ежегодно происходит от трех до пяти миллионов тяжелых случаев заражения вирусом гриппа6. Поскольку число случаев вирусных заболеваний увеличивается с каждым годом, ожидается, что использование противовирусных препаратов также будет расти7. Некоторые вирусные инфекции, такие как сезонный грипп, можно лечить только краткосрочной противовирусной терапией; другие, такие как ВИЧ/СПИД, могут потребовать длительного или пожизненного противовирусного лечения. Кроме того, продолжающаяся пандемия SARS-CoV-2 пополняет список глобальных вирусных заболеваний, которые лечат противовирусными препаратами8.

Учитывая широкое использование противовирусных препаратов во всем мире, необходимо также учитывать непредвиденные последствия применения противовирусных препаратов. Противовирусные препараты предназначены конкретно для репликации вируса; однако противовирусные препараты могут иметь нецелевые эффекты, включая ингибирование роста бактерий9,10,11,12. Антибактериальная активность нескольких противовирусных препаратов привела за последнее десятилетие к повышенному интересу к повторному использованию противовирусных препаратов нуклеозидных аналогов, в частности, для лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью13,14,15. Однако антибактериальная активность многих противовирусных препаратов также поднимает вопрос о том, могут ли противовирусные препараты способствовать развитию устойчивости к противомикробным препаратам, которая включает в себя наличие, развитие, распространение и лечение инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам. В глобальном масштабе устойчивость к противомикробным препаратам входит в десятку крупнейших угроз здоровью человека16. Только в Соединенных Штатах ежегодно регистрируется более 2,8 миллионов инфекций, устойчивых к антибиотикам, и более 35 000 случаев смерти из-за устойчивости к антибиотикам17. Большинство дискуссий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам сосредоточено на разумном использовании рецептурных антибиотиков и соблюдении гигиены18,19. Однако понимание всего спектра факторов, способствующих устойчивости к противомикробным препаратам, остается неполным. Фармацевтические препараты, не содержащие антибиотиков, такие как противовирусные препараты, также могут способствовать развитию устойчивости к противомикробным препаратам в глобальном масштабе, но необходимы исследования, чтобы получить полное понимание того, как лекарства с антибактериальными свойствами могут приводить к мутациям бактерий и вызывать перекрестную устойчивость к антибиотикам.

10%) reduction in growth of the antiviral-treated bacteria compared to untreated controls (Supplementary Data 3, Supplementary Fig. 2). Differences were determined significant if the p-value of the t-test met the threshold (p < 0.005). All significant differences were further differentiated according to their degree of significance (from most to least significant: p < 0.00005, p < 0.0005, p < 0.005) for comparative purposes. Results that were not significant were interpreted as no significant difference in growth between the drug-treated condition and the untreated condition./p>

5) of antiviral-resistant isolates from each antiviral exposure will help answer whether antiviral-resistance mutations are consistent or stochastic. Given the diversity of gram-positive and gram-negative bacteria, using additional strains of E. coli and expanding this work beyond E. coli and B. cereus will help elucidate the broader implications for the effects of antibacterial antivirals on bacterial communities such as those found in environmental waters, wastewater treatment plants, and the human gut. Mechanisms of resistance to antiviral drugs are likely to vary across species and even strains of bacteria, and the patterns of cross-resistance that arise may therefore also be heterogeneous. The effects of mixtures of drugs—similar to those relevant in the human body or the highly heterogeneous context of wastewater—on bacteria also warrants further investigation. As the use and manufacture of antivirals continues to expand worldwide, it will be essential to realize the full potential contribution of antivirals to antimicrobial resistance both in the human body and in the environment. The risk of developing antimicrobial resistance due to the presence of antivirals may also be highest where the burden of viral disease—and concurrent use of antiviral drugs– is also highest. Lack of wastewater infrastructure is likely to compound the risk as untreated wastewater is discharged into the environment, and with it, high concentrations of antiviral drugs and bacteria./p>98% purity. Based on solubility, stock solutions of 1, 2 or 10 mg/mL were made in MilliQ water or DMSO and stored in amber vials in 4 °C. E. coli (B strain, product number 12-4300) was purchased from Carolina. B. cereus was purchased from Ward’s Science (WARD470176-602). Multidrug-resistant E. coli (product number BAA-2471) was purchased from ATCC./p>

0.005 considered not significant, p < 0.005, p < 0.0005, or p < 0.00005)./p>